周瑜主导的战役是赤壁之战，东汉末年孙权、刘备联军于建安十三年（208年）在长江赤壁（今湖北省赤壁市西北）一带大破曹操大军的战役。这是中国历史上以少胜多、以弱胜强的著名战役之一，是三国时期“三大战役”中最为著名的一场，也是中国历史上第一次在长江流域进行的大规模江河作战。

曹操率二十万众顺江而下。东吴的左右督周瑜、程普各自督领一万五千精兵，与刘备军一起逆江而上，与曹军相遇在赤壁。黄盖提出了火攻敌船之计，于是，孙刘联军大破曹军，烧毁了大量的曹军舟船。曹军又将剩余的曹军舟船都予以烧毁，然后撤退，因为士卒饥疫而死者大半。此战之后，孙权、刘备各自夺去荆州的一部分，奠定了三国鼎立的基础。